立题事关成败 中药、天然药物新药研发立题常见误区与校正
在中药、天然药物的新药研究开发中，立题是根基和轴心，整个研发工作都要立足并围绕立题展开。立题目的是否合理，立题依据是否充分，是关乎中药、天然药物新药开发成败的关键因素之一。因此，新药研发的立题问题备受人们的关注。对当前中药、天然药物新药开发立题目的和依据方面存在问题所进行的梳理和分析，需要基于对现行药品注册管理法规和技术指导原则中相关具体要求的了解和掌握，以及对现行药品注册管理法规背景下中药新药研发立题基本要求的剖析和解读。
根据相关的要求和规定，结合中药、天然药物新药审评过程中遇及的各类情况，本文作者对当前申报的中药、天然药物新药品种在立题方面存在的常见问题进行了梳理、分析与讨论，望能对业内研发人士有所帮助。
根据现行《药品注册管理办法》附件一的规定，3号申报资料为新药立题的目的与依据，对中药、天然药物制剂要求提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种的创新性、可行性、剂型合理性和临床使用必要性等的分析，包括与已有国家标准的同类品种进行的比较；中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。同时，现行的药品注册管理法规对中药新药研发立题在符合中医药理论，重视临床应用基础，以临床需求为导向，关注资源、环保和可持续发展等方面提出了基本要求。下面，笔者结合自身工作经验，与业内共同探讨中药、天然药物新药研发立题方面存在的问题。
立题实质
当前申报新药品种常见的问题是立题目的与依据往往停留于资料的撰写，缺乏深入调查研究和综合分析。例如，缺乏对拟定适应证的深入研究和认识，缺乏对品种特点和优势的分析，缺乏对后续临床试验和开发过程中可能面临的风险的充分评估等。
现行《药品注册管理办法》则要求对新药研发立题的目的与依据进行详细的说明。撰写立题目的与依据不仅仅是完成申报资料的文案要求，保证申报资料的完整性，更为重要的是要在撰写过程中完成一个极为重要的立题调研工作过程。一个具体中药、天然药物新药品种的开发立题，并非只是简单的相关申报资料的撰写，而是源于深入的调查研究和综合的分析思考，其实质是一个系统、科学、严谨的工作过程。
内容核心
当前，在中药、天然药物新药申报中常见的问题包括：1.临床应用定位不明确，如对于肿瘤适应证药物在临床试验实施前未能明确是辅助用药还是单用抗肿瘤药。2.适应证过于宽泛，缺乏研究依据，如有些品种将适应证定为慢性肝炎，但是提供的非临床药效学研究资料仅就保肝降酶方面做了考察，不但已有的研究结果尚不足以支持指定的适应证，而且过于宽泛的适应证使得后续临床试验难以开展。3.适应证的确定不符合现阶段医学界治疗学的共识。4.注册目的与选题研究内容不对应，如申报的是用于乙肝的品种，而提供的资料却只有降酶或抗肝纤维化方面的研究资料。5.与已上市品种或已有治疗方法比较无明显优势，未将具体研究比较落实到药效及临床设计中（主要常见于一些改变剂型或改变给药途径的品种，以及一些进行二次开发的品种）。6.申报资料仅论述立题的背景，缺乏对品种在该背景下尚需进行哪些研究以说明其安全性、有效性和质量可控性的整体描述。
《药品注册管理办法》中明确规定，中药、天然药物开发立题目的与依据的具体内容,包括处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析；中药则还包括有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述。
分析《药品注册管理办法》的上述要求，其核心体现的是要求对具体品种的临床应用定位、适应证、拟解决的临床问题以及品种的特点进行明确和阐述。临床应用定位主要是明确临床使用的根本性方案，主要包括明确是治疗用药还是辅助用药，是单独用药还是联合用药等使用原则问题；明确适应证主要是要具体明确用于何种疾病或中医证候，或者是想改善何种临床症状；而对于拟解决临床问题的明确，需要基于对适应证的全面认识，包括对适应证的中医病因病机、治法治则的认识，对适应证的现代医学病理病机的认识，对适应证现有治疗方法的认识，对适应证诊断标准、疗效判定指标和标准的认识，对适应证预后和转归的认识，以及对适应证的流行病学认识等；在上述因素明确的前提下，才能突出品种的自身特点。简而言之，对立题目的与依据的上述要求，重点要解决的是怎样设计，如何入手进行具体品种研究的问题。
复方制剂
按照现行《药品注册管理办法》，中药、天然药物复方制剂主要包括中药复方制剂、天然药物复方制剂以及由中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂三类。其中，中药复方制剂是情况较为复杂、申报品种数量最多、研发立题方面存在问题较多的一类。
1.处方来源和组方合理性问题
在申报资料中明确拟开发中药复方制剂的处方来源，可以反映处方的临床应用历史情况，为品种的有效性和安全性提供一定的参考依据。目前较为多见的处方来源主要包括经典名方、临床经验方、科研方以及医院院内制剂等。此类制剂要求简述处方来源、应用、筛选或演变情况过程，重点关注处方来源或临床应用历史的可靠性，不能只是在申报资料中说明该品种原组方有临床使用历史，而应该拿出具体、详细的证明性材料。如以前曾作为医院院内制剂使用于临床，应提供批准院内制剂的批件；如是经典名方，应明确出处，是否经过加减，如何加减等；如是临床医生的经验方，应提供具体、规范的临床观察总结报告，明确原临床适应证、用法用量、疗程、疗效特点、安全性情况等。建议此类临床观察应尽量说明病例纳入标准、药效指标及疗效判定标准，以及设置的对照情况、运用的分析统计方法和临床观察质量控制方法等。
中药复方制剂的组方合理性阐述主要是从中医药理论和中医临床用药经验角度来分析、说明组方的科学性，包括处方中君、臣、佐、使药味的划分及各自的功效、性味归经是否符合中医遣方用药的原则，复方功效的概括是否符合中医方剂理论的认识，整体治疗原则是否符合中医常规认识等；明确处方中是否含有毒性药材及“十八反”、“十九畏”等配伍禁忌，含有毒性药材的需要说明毒性药材的日用量，明确是否超出药典规定。
对于中药复方制剂的处方来源和组方合理性的阐述，只是为品种的有效性和安全性评价提供了一定的参考依据，不能完全代表处方的合理性和安全有效。更有力的支持依据来源于后续的科学研究数据。
当前申报的品种在这方面存在的问题主要包括：不够重视处方来源的分析阐述，忽视处方来源及合理性分析与药物研究评价的重要关系，未能提供处方来源的证明性材料等。
2.以往经验与后续开发的桥接问题
当前申报的许多中药复方制剂都是源于临床经验方、院内制剂或协定方，但在开发过程中往往忽视以往使用时的提取工艺、用药剂量，以及后期研发的新药在工艺、剂量等方面较原方的相应内容发生的变化，或者在后期的研究过程中，对于中医证型的选择、适应证类型的确定等方面，偏离了原方使用的中医证型或具体疾病类型，这会极大地削弱以往的临床应用经验在现在开发的新药制剂有效性、安全性评价中的参考价值。因此，应充分重视中药复方前期临床使用经验与后续开发研究的桥接和关联性分析，包括工艺、用法用量、临床适应证、疗程、适用人群等的对应性考虑。
3.用相关资料说明处方的合理性
对天然药物复方制剂的组方合理性论证应当提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料，注意对文献报道的合理应用，总体上说就是要用相关数据说明处方的合理性。
由中药、天然药物和化学药组成的复方制剂中的药用物质必须具有法定标准。申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药之间药效、毒理相互影响（增效、减毒或药理作用机制互补）的比较性研究资料及文献资料，提供中药、天然药物对化学药生物利用度影响的试验资料；申报生产时应当通过临床试验，证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药人体生物利用度影响的试验资料。
有效部位和有效成分制剂
中药、天然药物有效部位和有效成分制剂的研究开发主要包括以下几种情况： 1.富集有效部位或有效成分，提高临床疗效
例如，某种粗制剂不能满足临床疗效需求，通过分离提纯，于是将其某一个或某一类有效成分加以富集，加大用量，增强疗效。目前，此类品种存在的常见问题包括：粗制剂已能满足临床需要，对于精制剂开发的必要性缺乏考虑，如番泻叶颗粒治疗便秘疗效确切，对于提取番泻叶中的苷类成分进行治疗便秘新药的开发，其必要性需要斟酌；富集后疗效提高但毒性不能被人承受；富集后没能增加生药用量，也不见临床疗效得到提高，其开发立题的合理性就存在问题。
2.除去有毒成分，增加安全性
例如，有些药材或粗制剂疗效确切，但毒副作用较大，限制了临床应用，后经研究发现，其起治疗作用的成分与毒性成分可以被分离，于是通过分离纯化有效物质，去除有毒杂质，增加了安全性。目前，此类品种存在的常见问题有：有效成分同为毒性成分，或两者难以分离，如雷公藤类制剂；不清楚有效成分，去除毒性成分时，往往很难保证药物的原有疗效，如有些粗制剂的二次开发，精制后毒性是小了，但由于并不明确有效成分是什么，除去有毒成分的同时，可能损失或破坏了有效成分，精制以后药效作用也明显减弱。
3.以用途为线索，精制提取有效部位或有效成分
例如，人参传统用于补益，于是提取人参总苷作为癌症辅助治疗用药。此类品种存在的常见问题是，尚无法确定起到传统功效作用的物质。如某药材传统上可用于哮喘治疗，但从中提取的脂肪油尚不能确定就是起到平喘作用的物质，以其脂肪油为有效部位制成平喘药，其立题的合理性就值得推敲，因为提取和控制的成分很可能是与疗效和安全性关系不大的物质。此类品种还暴露出偏重化学提取分离和质量控制的易行性，而忽视药理活性筛选确定的问题。
4.已有成方制剂的精制开发
例如，申报的品种是提取成方（某某丸）组方中的生物碱类成分，制成胶囊剂，适应证与丸剂完全相同。这里存在一个问题，即在没有确定丸剂是由生物碱类成分发挥功效的情况下，申报品种的立题依据不充分，合理性值得推敲。对于这类立题情况，建议对原成方制剂的有效物质基础进行深入的研究。此外，如果花了较大的成本进行提取精制后，其适应证和临床疗效与原制剂相同，其作为新药开发的价值也是值得斟酌的。
5.发现新的有效成分或有效部位
此类制剂的药效和药材传统功效发生了较大的变化。例如，从某一少用于消渴证的药材中提取的多糖类成分用于降糖药物的开发等。这类开发情况存在的常见问题是对有效部位或有效成分筛选确定的研究依据不充分，分离提纯的一类化合物或某个单一成分，一旦含量达到要求，经过简单的生物活性观察就匆匆上马，未能对此类成分的作用强度是否足以开发成药品等问题进行充分的研究论证。
立题事关中药、天然药物新药研究开发的成败。现行药品注册管理法规对中药、天然药物新药研发立题的基本要求和具体原则均有明确规定，并要求申办人在相关的申报资料中明确体现出来。强调新药立题是新药研究和评价重心的前移，其目的是为了最大限度地降低研发风险。但从目前申报新药的情况来看，有些品种在立题方面存在的问题依然比较突出，究其原因也是甚为复杂。
根据相关的要求和规定，结合中药、天然药物新药审评过程中遇及的各类情况，本文作者对当前申报的中药、天然药物新药品种在立题方面存在的常见问题进行了梳理、分析与讨论，望能对业内研发人士有所帮助。
根据现行《药品注册管理办法》附件一的规定，3号申报资料为新药立题的目的与依据，对中药、天然药物制剂要求提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种的创新性、可行性、剂型合理性和临床使用必要性等的分析，包括与已有国家标准的同类品种进行的比较；中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。同时，现行的药品注册管理法规对中药新药研发立题在符合中医药理论，重视临床应用基础，以临床需求为导向，关注资源、环保和可持续发展等方面提出了基本要求。下面，笔者结合自身工作经验，与业内共同探讨中药、天然药物新药研发立题方面存在的问题。
立题实质
当前申报新药品种常见的问题是立题目的与依据往往停留于资料的撰写，缺乏深入调查研究和综合分析。例如，缺乏对拟定适应证的深入研究和认识，缺乏对品种特点和优势的分析，缺乏对后续临床试验和开发过程中可能面临的风险的充分评估等。
现行《药品注册管理办法》则要求对新药研发立题的目的与依据进行详细的说明。撰写立题目的与依据不仅仅是完成申报资料的文案要求，保证申报资料的完整性，更为重要的是要在撰写过程中完成一个极为重要的立题调研工作过程。一个具体中药、天然药物新药品种的开发立题，并非只是简单的相关申报资料的撰写，而是源于深入的调查研究和综合的分析思考，其实质是一个系统、科学、严谨的工作过程。
内容核心
当前，在中药、天然药物新药申报中常见的问题包括：1.临床应用定位不明确，如对于肿瘤适应证药物在临床试验实施前未能明确是辅助用药还是单用抗肿瘤药。2.适应证过于宽泛，缺乏研究依据，如有些品种将适应证定为慢性肝炎，但是提供的非临床药效学研究资料仅就保肝降酶方面做了考察，不但已有的研究结果尚不足以支持指定的适应证，而且过于宽泛的适应证使得后续临床试验难以开展。3.适应证的确定不符合现阶段医学界治疗学的共识。4.注册目的与选题研究内容不对应，如申报的是用于乙肝的品种，而提供的资料却只有降酶或抗肝纤维化方面的研究资料。5.与已上市品种或已有治疗方法比较无明显优势，未将具体研究比较落实到药效及临床设计中（主要常见于一些改变剂型或改变给药途径的品种，以及一些进行二次开发的品种）。6.申报资料仅论述立题的背景，缺乏对品种在该背景下尚需进行哪些研究以说明其安全性、有效性和质量可控性的整体描述。
《药品注册管理办法》中明确规定，中药、天然药物开发立题目的与依据的具体内容,包括处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析；中药则还包括有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述。
分析《药品注册管理办法》的上述要求，其核心体现的是要求对具体品种的临床应用定位、适应证、拟解决的临床问题以及品种的特点进行明确和阐述。临床应用定位主要是明确临床使用的根本性方案，主要包括明确是治疗用药还是辅助用药，是单独用药还是联合用药等使用原则问题；明确适应证主要是要具体明确用于何种疾病或中医证候，或者是想改善何种临床症状；而对于拟解决临床问题的明确，需要基于对适应证的全面认识，包括对适应证的中医病因病机、治法治则的认识，对适应证的现代医学病理病机的认识，对适应证现有治疗方法的认识，对适应证诊断标准、疗效判定指标和标准的认识，对适应证预后和转归的认识，以及对适应证的流行病学认识等；在上述因素明确的前提下，才能突出品种的自身特点。简而言之，对立题目的与依据的上述要求，重点要解决的是怎样设计，如何入手进行具体品种研究的问题。
复方制剂
按照现行《药品注册管理办法》，中药、天然药物复方制剂主要包括中药复方制剂、天然药物复方制剂以及由中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂三类。其中，中药复方制剂是情况较为复杂、申报品种数量最多、研发立题方面存在问题较多的一类。
1.处方来源和组方合理性问题
在申报资料中明确拟开发中药复方制剂的处方来源，可以反映处方的临床应用历史情况，为品种的有效性和安全性提供一定的参考依据。目前较为多见的处方来源主要包括经典名方、临床经验方、科研方以及医院院内制剂等。此类制剂要求简述处方来源、应用、筛选或演变情况过程，重点关注处方来源或临床应用历史的可靠性，不能只是在申报资料中说明该品种原组方有临床使用历史，而应该拿出具体、详细的证明性材料。如以前曾作为医院院内制剂使用于临床，应提供批准院内制剂的批件；如是经典名方，应明确出处，是否经过加减，如何加减等；如是临床医生的经验方，应提供具体、规范的临床观察总结报告，明确原临床适应证、用法用量、疗程、疗效特点、安全性情况等。建议此类临床观察应尽量说明病例纳入标准、药效指标及疗效判定标准，以及设置的对照情况、运用的分析统计方法和临床观察质量控制方法等。
中药复方制剂的组方合理性阐述主要是从中医药理论和中医临床用药经验角度来分析、说明组方的科学性，包括处方中君、臣、佐、使药味的划分及各自的功效、性味归经是否符合中医遣方用药的原则，复方功效的概括是否符合中医方剂理论的认识，整体治疗原则是否符合中医常规认识等；明确处方中是否含有毒性药材及“十八反”、“十九畏”等配伍禁忌，含有毒性药材的需要说明毒性药材的日用量，明确是否超出药典规定。
对于中药复方制剂的处方来源和组方合理性的阐述，只是为品种的有效性和安全性评价提供了一定的参考依据，不能完全代表处方的合理性和安全有效。更有力的支持依据来源于后续的科学研究数据。
当前申报的品种在这方面存在的问题主要包括：不够重视处方来源的分析阐述，忽视处方来源及合理性分析与药物研究评价的重要关系，未能提供处方来源的证明性材料等。
2.以往经验与后续开发的桥接问题
当前申报的许多中药复方制剂都是源于临床经验方、院内制剂或协定方，但在开发过程中往往忽视以往使用时的提取工艺、用药剂量，以及后期研发的新药在工艺、剂量等方面较原方的相应内容发生的变化，或者在后期的研究过程中，对于中医证型的选择、适应证类型的确定等方面，偏离了原方使用的中医证型或具体疾病类型，这会极大地削弱以往的临床应用经验在现在开发的新药制剂有效性、安全性评价中的参考价值。因此，应充分重视中药复方前期临床使用经验与后续开发研究的桥接和关联性分析，包括工艺、用法用量、临床适应证、疗程、适用人群等的对应性考虑。
3.用相关资料说明处方的合理性
对天然药物复方制剂的组方合理性论证应当提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料，注意对文献报道的合理应用，总体上说就是要用相关数据说明处方的合理性。
由中药、天然药物和化学药组成的复方制剂中的药用物质必须具有法定标准。申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药之间药效、毒理相互影响（增效、减毒或药理作用机制互补）的比较性研究资料及文献资料，提供中药、天然药物对化学药生物利用度影响的试验资料；申报生产时应当通过临床试验，证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药人体生物利用度影响的试验资料。
有效部位和有效成分制剂
中药、天然药物有效部位和有效成分制剂的研究开发主要包括以下几种情况： 1.富集有效部位或有效成分，提高临床疗效
例如，某种粗制剂不能满足临床疗效需求，通过分离提纯，于是将其某一个或某一类有效成分加以富集，加大用量，增强疗效。目前，此类品种存在的常见问题包括：粗制剂已能满足临床需要，对于精制剂开发的必要性缺乏考虑，如番泻叶颗粒治疗便秘疗效确切，对于提取番泻叶中的苷类成分进行治疗便秘新药的开发，其必要性需要斟酌；富集后疗效提高但毒性不能被人承受；富集后没能增加生药用量，也不见临床疗效得到提高，其开发立题的合理性就存在问题。
2.除去有毒成分，增加安全性
例如，有些药材或粗制剂疗效确切，但毒副作用较大，限制了临床应用，后经研究发现，其起治疗作用的成分与毒性成分可以被分离，于是通过分离纯化有效物质，去除有毒杂质，增加了安全性。目前，此类品种存在的常见问题有：有效成分同为毒性成分，或两者难以分离，如雷公藤类制剂；不清楚有效成分，去除毒性成分时，往往很难保证药物的原有疗效，如有些粗制剂的二次开发，精制后毒性是小了，但由于并不明确有效成分是什么，除去有毒成分的同时，可能损失或破坏了有效成分，精制以后药效作用也明显减弱。
3.以用途为线索，精制提取有效部位或有效成分
例如，人参传统用于补益，于是提取人参总苷作为癌症辅助治疗用药。此类品种存在的常见问题是，尚无法确定起到传统功效作用的物质。如某药材传统上可用于哮喘治疗，但从中提取的脂肪油尚不能确定就是起到平喘作用的物质，以其脂肪油为有效部位制成平喘药，其立题的合理性就值得推敲，因为提取和控制的成分很可能是与疗效和安全性关系不大的物质。此类品种还暴露出偏重化学提取分离和质量控制的易行性，而忽视药理活性筛选确定的问题。
4.已有成方制剂的精制开发
例如，申报的品种是提取成方（某某丸）组方中的生物碱类成分，制成胶囊剂，适应证与丸剂完全相同。这里存在一个问题，即在没有确定丸剂是由生物碱类成分发挥功效的情况下，申报品种的立题依据不充分，合理性值得推敲。对于这类立题情况，建议对原成方制剂的有效物质基础进行深入的研究。此外，如果花了较大的成本进行提取精制后，其适应证和临床疗效与原制剂相同，其作为新药开发的价值也是值得斟酌的。
5.发现新的有效成分或有效部位
此类制剂的药效和药材传统功效发生了较大的变化。例如，从某一少用于消渴证的药材中提取的多糖类成分用于降糖药物的开发等。这类开发情况存在的常见问题是对有效部位或有效成分筛选确定的研究依据不充分，分离提纯的一类化合物或某个单一成分，一旦含量达到要求，经过简单的生物活性观察就匆匆上马，未能对此类成分的作用强度是否足以开发成药品等问题进行充分的研究论证。
立题事关中药、天然药物新药研究开发的成败。现行药品注册管理法规对中药、天然药物新药研发立题的基本要求和具体原则均有明确规定，并要求申办人在相关的申报资料中明确体现出来。强调新药立题是新药研究和评价重心的前移，其目的是为了最大限度地降低研发风险。但从目前申报新药的情况来看，有些品种在立题方面存在的问题依然比较突出，究其原因也是甚为复杂。
